Introdução: O Experimento que Deu Errado
O filme começa com uma sequência que narra a origem do Hulk: o cientista Bruce Banner (Edward Norton) participa de um experimento militar para recriar o soro do supersoldado da Segunda Guerra Mundial. Durante o teste, uma exposição acidental à radiação gama transforma Banner no monstro verde conhecido como Hulk. O experimento falha, e Banner perde o controle, resultando em destruição e ferimentos, incluindo sua namorada, Betty Ross (Liv Tyler), e seu pai, o General Thaddeus "Thunderbolt" Ross (William Hurt). Após o incidente, Banner se torna um fugitivo do exército americano, e Ross o persegue incansavelmente para estudar e controlar o poder do Hulk.
A Vida no Rio de Janeiro
Cinco anos após o incidente, Banner vive escondido no Rio de Janeiro, Brasil, trabalhando em uma fábrica de garrafas enquanto busca uma cura para sua condição. Ele mantém contato com um misterioso cientista conhecido como "Sr. Azul", que o ajuda a desenvolver um antídoto. Durante esse período, Banner aprende técnicas de respiração e meditação para controlar sua raiva e evitar se transformar no Hulk. No entanto, um acidente na fábrica faz com que uma gota de seu sangue seja contaminada em uma garrafa, que é consumida por um idoso em Milwaukee, EUA, resultando em uma doença provocada pela radiação gama.
A Perseguição do General Ross
A descoberta do sangue de Banner leva o General Ross a enviar uma equipe especial liderada pelo capitão britânico Emil Blonsky (Tim Roth) para capturá-lo. Após uma perseguição na favela da Rocinha, no Rio de Janeiro, Banner se transforma no Hulk para escapar, derrotando a equipe de Blonsky. Blonsky, impressionado com o poder do Hulk, solicita ser injetado com um soro derivado da experiência do supersoldado, buscando adquirir habilidades semelhantes.
O Retorno à Universidade de Culver
Após o incidente no Brasil, Banner retorna aos Estados Unidos e se dirige à Universidade de Culver, onde ocorreu o experimento original. Lá, ele reencontra Betty Ross, que agora está em um relacionamento com o psiquiatra Dr. Leonard Samson (Ty Burrell). Juntos, eles buscam o cientista Samuel Sterns (Tim Blake Nelson), conhecido como "Sr. Azul", para desenvolver uma cura para Banner. Sterns revela que conseguiu sintetizar uma amostra do sangue de Banner e está estudando suas propriedades.
A Transformação de Blonsky
Enquanto isso, Blonsky, após ser injetado com o soro do supersoldado, começa a sofrer mutações físicas e psicológicas. Ele se torna cada vez mais obcecado por poder e força, e, ao descobrir que Banner está em Culver, ele se junta às forças de Ross para capturá-lo. Durante uma tentativa de captura, Blonsky é gravemente ferido, mas ele insiste em ser injetado com o sangue de Banner. A combinação do soro do supersoldado com o sangue de Banner resulta na transformação de Blonsky na criatura conhecida como Abominável (Abomination), um monstro com força e resistência superiores às do Hulk.
O Confronto no Harlem
Com a ameaça do Abominável crescente, Banner, com a ajuda de Betty e Sterns, tenta encontrar uma maneira de deter a criatura. Ele se transforma no Hulk e enfrenta o Abominável em uma batalha devastadora no bairro do Harlem, em Nova York. Apesar de sua força, o Hulk tem dificuldades em combater o Abominável, que possui habilidades semelhantes. A luta causa destruição significativa na cidade, mas, eventualmente, o Hulk consegue derrotar o Abominável, deixando-o inconsciente.
O Desfecho
Após a batalha, Banner se afasta de Betty para protegê-la e evitar mais destruição. Ele se dirige para Bella Coola, na Colúmbia Britânica, onde agora consegue se transformar no Hulk de forma controlada, sem perder o controle. Em uma cena pós-créditos, o General Ross, visivelmente abalado após os eventos, encontra-se em um bar e é abordado por Tony Stark (Robert Downey Jr.), que menciona a formação de uma equipe, aludindo à futura criação dos Vingadores.