Abertura: O Passado de Madeleine
O filme começa em um flashback da infância de Madeleine Swann (Léa Seydoux). Ela está em sua casa na Noruega, isolada com a mãe alcoólatra, quando um assassino mascarado, Lyutsifer Safin (Rami Malek), invade o local. Ele busca vingança contra o pai de Madeleine, o assassino Mr. White, que havia matado sua famÃlia. Safin mata a mãe dela e persegue a menina pelo gelo. Após uma cena de tensão, Madeleine atira nele, mas não consegue matá-lo. Ao fugir pelo lago congelado, ela cai na água, mas Safin a salva, criando uma ligação estranha entre os dois.
O Retiro em Matera
Corta para o presente: James Bond (Daniel Craig) está aposentado e vivendo dias de paz em Matera, na Itália, ao lado de Madeleine. Bond, no entanto, ainda guarda lembranças de Vesper Lynd, seu grande amor perdido, e decide visitar o túmulo dela. Nesse momento, uma explosão ocorre — planejada pela organização Spectre. Bond escapa por pouco em uma perseguição eletrizante pelas ruas estreitas de Matera.
Bond desconfia que Madeleine o traiu e o entregou à Spectre. Sentindo-se traÃdo e incapaz de confiar nela, ele a coloca em um trem e a abandona, encerrando o relacionamento.
O Sequestro do Cientista
Cinco anos depois, vemos o MI6 envolvido em um projeto secreto chamado Heracles, desenvolvido pelo cientista Valdo Obruchev. Trata-se de uma arma biológica baseada em nanotecnologia, capaz de atacar pessoas geneticamente selecionadas, sem afetar outros. Um grupo de mercenários invade o laboratório e sequestra Obruchev, levando consigo o projeto mortal.
O Retorno de Bond
Bond agora vive recluso na Jamaica. Seu velho amigo da CIA, Felix Leiter (Jeffrey Wright), aparece ao lado de Logan Ash (Billy Magnussen) para pedir ajuda. Eles querem que Bond encontre Obruchev antes que a arma seja usada. Inicialmente relutante, Bond acaba aceitando.
Pouco depois, ele descobre que o MI6 está envolvido no caso e conhece sua substituta: a nova agente Nomi (Lashana Lynch), que recebeu o tÃtulo de 007 após sua aposentadoria. Ela deixa claro que o tempo de Bond passou, criando tensão entre os dois.
Cuba: O Baile da Spectre
Bond segue para Havana, onde acontece uma reunião da Spectre. Ele recebe apoio da agente cubana Paloma (Ana de Armas), com quem forma uma dupla dinâmica. No evento, Blofeld (Christoph Waltz), preso em Londres, controla tudo remotamente. A ideia é eliminar Bond usando o gás nanotecnológico.
Porém, Safin manipula Obruchev e altera o alvo do veneno: em vez de matar Bond, ele extermina todos os membros da Spectre presentes, eliminando de uma vez a organização rival. Bond e Paloma lutam contra vários inimigos, em uma sequência cheia de ação, até conseguirem capturar Obruchev.
O Encontro com Blofeld
De volta a Londres, Bond visita Ernst Stavro Blofeld na prisão de segurança máxima. É o único vilão que sobreviveu aos eventos anteriores. Durante o interrogatório, Blofeld insinua que Madeleine tem ligação com Safin. Bond, abalado, perde o controle e encosta nele. Nesse momento, descobre-se que Blofeld foi infectado com Heracles e morre. Assim, Safin elimina mais um inimigo, deixando Bond sem respostas.
A Verdade sobre Madeleine
Bond procura Madeleine em Londres. Ele descobre que ela tem uma filha chamada Mathilde, que ela afirma não ser filha dele. Contudo, a conexão é evidente. Madeleine finalmente revela que Safin voltou à sua vida e a obrigou a colaborar. Ela está sendo usada como isca para atingir Bond.
Safin sequestra Madeleine e Mathilde, levando-as para sua base secreta em uma ilha fortificada entre o Japão e a Rússia.
A Ilha de Safin
Bond, Nomi e as forças aliadas lançam uma operação contra a ilha. Eles descobrem que Safin transformou o local em uma fábrica de produção em massa de Heracles, pronto para ser distribuÃdo globalmente.
Em intensas cenas de tiroteio e infiltração, Nomi elimina Obruchev, jogando-o em um tanque ácido. Bond segue em frente, determinado a resgatar Madeleine e Mathilde.
Ele confronta Safin em um embate psicológico e fÃsico. Safin consegue feri-lo e, antes de morrer, infecta Bond com o Heracles programado para atingir Madeleine e Mathilde. Isso significa que, se ele voltar para elas, acabará matando-as apenas com o toque.
O SacrifÃcio de Bond
Bond ajuda Madeleine e Mathilde a escaparem da ilha, garantindo a fuga com Nomi em segurança. Entretanto, ele decide permanecer. Ele precisa abrir manualmente as comportas da base para que os mÃsseis britânicos destruam a instalação.
Ferido e condenado pelo Heracles, Bond faz sua escolha final. Ele se despede de Madeleine pelo rádio, declarando seu amor. Madeleine, emocionada, revela a verdade: Mathilde é filha de Bond.
Bond aceita seu destino. Ao ver os mÃsseis se aproximando, ele encara o céu com serenidade e a ilha explode, consumindo-o em sua última missão.
EpÃlogo: O Legado
No MI6, M (Ralph Fiennes), Moneypenny (Naomie Harris), Q (Ben Whishaw) e Tanner (Rory Kinnear) fazem um brinde silencioso à memória de James Bond.
Em uma cena final, Madeleine dirige com Mathilde e promete contar à filha a história de seu pai, James Bond.
A tela se escurece com a mensagem: “James Bond Will Return”.