Abertura: A Revelação em Washington
O filme começa com Alice (Milla Jovovich) narrando mais uma vez o histórico do vírus T, criado pela Umbrella Corporation, que devastou o mundo, transformando a maioria da população em mortos-vivos e monstros mutantes. Ela explica que a Umbrella se escondeu em fortalezas subterrâneas, enquanto a humanidade entrou em colapso. A cena inicial mostra Alice sozinha em um cenário pós-apocalíptico, explorando as ruínas de Washington, onde antes havia enfrentado Wesker.
Alice é atacada por uma criatura alada grotesca, resultado da mutação do vírus T. Ela enfrenta a besta em uma batalha intensa e consegue destruí-la, mas logo depois recebe uma mensagem enigmática do computador central conhecido como a Rainha Vermelha. A inteligência artificial revela que ainda existe uma chance de salvar a humanidade: um antídoto contra o vírus T está armazenado na Colmeia, em Raccoon City. O problema é que o antídoto só tem 48 horas para ser liberado antes que os últimos sobreviventes da Terra sejam exterminados.
A Missão Final
Alice, desconfiada, mas sem alternativa, aceita a missão. A Rainha Vermelha a instrui, mas ressalta que não pode agir diretamente contra a Umbrella, já que está programada para obedecer aos executivos da corporação. Restando pouco tempo, Alice parte rumo a Raccoon City em busca do antídoto, sabendo que terá de enfrentar armadilhas, monstros e velhos inimigos.
O Encontro com o Dr. Isaacs
Durante a viagem, Alice descobre que o Dr. Alexander Isaacs (Iain Glen), que ela acreditava estar morto, na verdade sobreviveu — ou melhor, parte dele sobreviveu. Ela cai em uma emboscada de Isaacs, que agora comanda um exército de tanques blindados e hordas de mortos-vivos guiados por chips de controle. Isaacs revela que a Umbrella planejou deliberadamente o apocalipse: era uma “limpeza” da Terra para eliminar a população e reiniciar o mundo sob o domínio da corporação.
Alice tenta resistir, mas é capturada e brutalmente torturada. Mesmo assim, consegue escapar de forma improvisada, roubando uma moto futurista e seguindo adiante.
A Volta a Raccoon City
Alice retorna às ruínas de Raccoon City, completamente devastada, lembrando o lugar onde tudo começou. Lá, encontra um grupo de sobreviventes liderado por Claire Redfield (Ali Larter), que havia se separado dela em filmes anteriores. O reencontro é emocionante e, juntos, eles formam um pequeno grupo de resistência disposto a invadir a Colmeia e enfrentar a Umbrella de uma vez por todas.
A Batalha Contra Isaacs
Isaacs volta a atacar com suas tropas e monstros controlados. Uma das sequências mais intensas do filme mostra o grupo de Alice resistindo a milhares de mortos-vivos em uma luta desesperada nas ruínas da cidade. Muitos sobreviventes morrem brutalmente, mas Alice e Claire conseguem avançar em direção à Colmeia.
No meio do combate, Alice descobre que o Isaacs que ela enfrenta é, na verdade, um clone — parte de uma série de duplicatas criadas para executar os planos da Umbrella. Isso deixa claro que a corporação espalhou cópias dele para manipular diferentes regiões do mundo.
A Invasão à Colmeia
Com poucas pessoas restantes, Alice e Claire conseguem chegar à entrada da Colmeia. Lá, a Rainha Vermelha revela mais informações: o vírus T nunca foi um acidente. A Umbrella liberou propositalmente a infecção, planejando eliminar a maior parte da humanidade para reconstruir um mundo novo sob o controle de poucos escolhidos. Ela mostra gravações de executivos da Umbrella discutindo friamente o extermínio da população mundial.
A inteligência artificial também explica que não pode agir diretamente contra os diretores da Umbrella, mas que Alice pode fazê-lo. Assim, fornece informações para guiá-la pelos corredores da Colmeia.
Os Segredos de Alice
Dentro da Colmeia, Alice enfrenta uma série de armadilhas conhecidas, incluindo o famoso corredor com lasers mortais. A Rainha Vermelha ajuda a evitar alguns perigos, mas alerta que só poderá se comunicar limitadamente. Em meio às revelações, Alice descobre a verdade sobre sua própria origem: ela não é apenas uma sobrevivente modificada pelo vírus, mas uma clone da filha do criador da Umbrella, a verdadeira Alicia Marcus. O filme revela que a garota Alicia sofria de uma doença degenerativa, e que Isaacs usou suas pesquisas para criar tanto o vírus T quanto as cópias que resultaram em Alice.
Alice, portanto, era uma peça fundamental do plano desde o início, uma réplica usada como arma, mas que acabou se voltando contra os criadores.
O Confronto Final
No coração da Colmeia, Alice, Claire e os poucos sobreviventes restantes enfrentam o Dr. Isaacs original. Ele, mutado pelo vírus e com habilidades sobre-humanas, trava um duelo brutal com Alice. A luta é marcada por violência intensa, reviravoltas e o uso de todas as armas disponíveis.
Enquanto isso, o antídoto — chamado de antivírus — é protegido em um compartimento especial. Isaacs tenta impedir Alice de alcançá-lo, pois sabe que, se liberado, o antivírus matará imediatamente todos os infectados pelo vírus T, incluindo ele próprio e até a própria Alice, já que seu corpo também é sustentado pelo vírus.
Alice consegue enganar Isaacs em um combate corpo a corpo, aproveitando-se de sua arrogância. No fim, Isaacs é morto de forma irônica: ao tentar escapar de seus próprios soldados zumbis, é atacado por uma versão clonada de si mesmo, que não o reconhece como mestre.
O Sacrifício de Alice
Alice consegue finalmente alcançar o antivírus. Mesmo sabendo que sua vida será o preço, ela decide liberar a substância para salvar o que resta da humanidade. O antivírus se espalha rapidamente, neutralizando o vírus T pelo planeta, exterminando mortos-vivos, criaturas mutantes e os infectados da Umbrella.
Alice perde a consciência e parece morrer, mas acorda pouco depois. A Rainha Vermelha explica que o antídoto eliminou o vírus em seu corpo, mas preservou sua vida. Alice descobre, então, que recebeu uma espécie de “redenção”, permanecendo viva como a única versão restante de si mesma.
O Desfecho: O Futuro em Aberto
O filme termina com Alice deixando a Colmeia destruída, agora com a missão de reconstruir o mundo. Ela sabe que ainda existem mortos-vivos pelo planeta, mas com o antivírus espalhado, a ameaça está chegando ao fim. A última cena mostra Alice pilotando uma moto em direção ao horizonte, afirmando que sua luta ainda não acabou completamente, mas que agora há esperança real para o futuro da humanidade.