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Abertura: O Laboratório do Doutor Frankenstein
O filme começa no século XIX, em um castelo sombrio na Transilvânia. O Doutor Victor Frankenstein (Samuel West) finaliza sua criação, um monstro gigantesco (Shuler Hensley), utilizando eletricidade e ciência avançada. Porém, o experimento tem um propósito oculto: o Conde Drácula (Richard Roxburgh), que financiou o trabalho, deseja usar a criatura para dar vida a seus filhos vampiros. Quando o Doutor Frankenstein percebe a verdade e se recusa a cooperar, Drácula o mata. O monstro foge carregando o corpo do criador, enquanto os aldeões enfurecidos incendeiam o castelo, acreditando ter destruído todos ali dentro.
Van Helsing em Ação
Em Paris, vemos Gabriel Van Helsing (Hugh Jackman), um caçador de monstros a serviço do Vaticano. Ele enfrenta Mister Hyde (Robbie Coltrane, voz) no alto da catedral de Notre-Dame, mostrando suas habilidades de combate. Apesar da vitória, Van Helsing é atormentado pelo fato de nunca lembrar seu passado, vivendo em busca de redenção. De volta a Roma, ele recebe uma nova missão da Igreja: viajar até a Transilvânia para enfrentar o Conde Drácula e proteger a família Valerious, amaldiçoada até derrotar o vampiro.
A Jornada à Transilvânia
Van Helsing parte acompanhado de Carl (David Wenham), um frade inventor responsável por fornecer armas e apoio. Eles chegam à Transilvânia em meio a um clima de medo, pois a região sofre constantemente os ataques de Drácula e suas três noivas vampiras: Verona (Silvia Colloca), Marishka (Josie Maran) e Aleera (Elena Anaya). Logo ao chegar, Van Helsing salva Anna Valerious (Kate Beckinsale), uma corajosa princesa e última descendente da família que jurou exterminar Drácula.
O Plano de Drácula
Drácula revela estar vivo há séculos e, junto de suas noivas, tenta incessantemente dar vida a milhares de filhos vampiros que permanecem em casulos, mortos desde o nascimento. Para isso, ele precisa da energia que só a criatura de Frankenstein pode fornecer. O monstro, escondido, é caçado por Drácula, que vê nele a chave para perpetuar sua linhagem sombria.
A Luta Contra os Vampiros
Van Helsing e Anna enfrentam diversos ataques das noivas de Drácula. Em uma emboscada na vila, Van Helsing consegue matar Marishka, mas as outras escapam, prometendo vingança. Aos poucos, ele e Anna desenvolvem uma relação de confiança e cumplicidade, embora Van Helsing continue sendo visto com desconfiança pelos aldeões. Carl, por sua vez, descobre pistas antigas sobre a maldição que envolve Drácula e a família Valerious.
O Monstro de Frankenstein
Van Helsing e Anna encontram o Monstro de Frankenstein escondido em uma fortaleza. Ao contrário do que esperavam, ele demonstra inteligência e sentimentos, não sendo uma ameaça. Apesar disso, Van Helsing considera destruí-lo para impedir que Drácula use seus poderes. Porém, Anna convence Van Helsing a poupá-lo, e o monstro revela que Drácula é imortal porque não nasceu de forma natural, mas de um pacto sombrio.
Segredos Revelados
Durante suas investigações, Van Helsing descobre que ele mesmo possui uma conexão com o passado de Drácula. Aos poucos, memórias fragmentadas sugerem que Van Helsing é muito mais velho do que aparenta, tendo vivido por séculos sob a proteção da Igreja. Enquanto isso, Verona e Aleera conseguem capturar o monstro de Frankenstein para levá-lo ao castelo de Drácula.
O Castelo de Drácula
Van Helsing, Anna e Carl partem para o castelo de Drácula, localizado em uma montanha gelada e acessível apenas por um portal oculto. O lugar é sombrio, repleto de gárgulas e experimentos macabros. Lá, eles testemunham os milhares de filhos vampiros tentando nascer através da energia do monstro. Se tiverem sucesso, a humanidade será dominada por uma legião de vampiros.
A Transformação e o Confronto Final
Van Helsing descobre que a única forma de derrotar Drácula é transformando-se em um lobisomem, pois apenas uma criatura de igual poder pode vencê-lo. Durante a batalha, ele é mordido e se torna um lobisomem, adquirindo força e fúria sobre-humanas. Em uma luta épica no salão do castelo, Van Helsing enfrenta Drácula em sua forma monstruosa. Enquanto isso, Carl e Anna tentam destruir os experimentos para impedir o nascimento dos filhos vampiros.
A Tragédia de Anna
Van Helsing, em sua forma de lobisomem, consegue finalmente matar Drácula, quebrando a maldição que assolava a Transilvânia. Contudo, ele perde o controle da fera e, sem perceber, mata Anna acidentalmente enquanto ela tentava ajudá-lo. Devastado, Van Helsing retorna à forma humana e sofre com a perda de sua aliada e amiga.
O Epílogo
No final, Van Helsing e Carl queimam o corpo de Anna em uma pira funerária, respeitando a tradição da família Valerious. Ao olhar para o horizonte, Van Helsing tem uma visão espiritual de Anna ao lado de sua família no além, finalmente em paz. Ele parte com Carl, levando consigo o peso de mais uma tragédia e a certeza de que sua luta contra as trevas continuará.
