Abertura: A Mansão Assombrada
O filme começa em uma antiga mansão histórica de Nova York, onde uma guia turística apresenta os aposentos para um grupo de visitantes. O clima é aparentemente normal, mas eventos estranhos começam a acontecer: portas se trancam sozinhas, o chão aquece com chamas repentinas e objetos se movem. A guia é atacada por um fantasma, estabelecendo o tom sobrenatural da trama e introduzindo o retorno das ameaças paranormais à cidade.
A Reunião das Pesquisadoras
Erin Gilbert (Kristen Wiig), professora universitária tentando seguir carreira acadêmica respeitável, descobre que um antigo livro sobre fenômenos paranormais, escrito em parceria com sua amiga de juventude Abby Yates (Melissa McCarthy), foi publicado sem sua autorização. Erin procura Abby para pedir a remoção da obra, temendo que isso prejudique sua reputação. Ao reencontrar Abby, ela conhece Jillian Holtzmann (Kate McKinnon), engenheira excêntrica e brilhante, especialista em criar aparelhos de captura e análise de atividade paranormal.
Durante um chamado para investigar a mesma mansão da abertura, o trio presencia de perto uma manifestação fantasmagórica real. Erin, inicialmente cética, se convence da existência dos fantasmas após o ataque, mas acaba perdendo seu emprego na universidade. Sem saída, ela decide se unir a Abby e Holtzmann para investigar o fenômeno.
A Formação do Novo Grupo
Com a demissão de Erin e a falta de reconhecimento acadêmico, as três decidem abrir seu próprio laboratório improvisado em cima de uma lanchonete chinesa, onde começam a desenvolver protótipos de armas e equipamentos contra fantasmas. Nesse ponto, conhecem Kevin (Chris Hemsworth), um secretário atrapalhado, carismático e ingênuo, que se oferece para trabalhar com elas.
Pouco depois, surge Patty Tolan (Leslie Jones), funcionária do metrô que testemunha pessoalmente uma aparição fantasmagórica em um túnel subterrâneo. Diferente das outras, Patty não tem formação científica, mas conhece profundamente Nova York e sua história, além de ser corajosa e determinada. Ela se junta ao grupo, completando o quarteto.
O Aumento da Ameaça
Enquanto as Caça-Fantasmas investigam, percebem que a atividade sobrenatural da cidade está crescendo de maneira organizada. Cada aparição está ligada a dispositivos misteriosos espalhados em pontos estratégicos. Esses aparelhos estão sendo plantados por Rowan North (Neil Casey), um funcionário frustrado de um hotel que, ressentido pela forma como a sociedade o rejeitou, planeja abrir um portal para o mundo dos mortos e libertar espíritos vingativos sobre Nova York.
A equipe enfrenta vários fantasmas ao longo da cidade, testando suas armas e refinando suas técnicas. Eles enfrentam desde uma aparição em um show de rock até um dragão espectral que sobrevoa a cidade. Com cada vitória, o grupo ganha confiança, mas também começa a ser desacreditado pela mídia e pelas autoridades, que tentam encobrir os acontecimentos paranormais para evitar pânico público.
O Portal Sobrenatural
Rowan avança em seu plano e instala sua máquina no porão de um hotel luxuoso de Nova York. Ele ativa o dispositivo, ampliando a fenda entre o mundo humano e o espiritual. O local se torna o epicentro de uma invasão sobrenatural, com fantasmas de diversas formas saindo em massa e tomando as ruas da cidade.
As Caça-Fantasmas chegam ao hotel e enfrentam Rowan, mas ele se suicida eletrocutando-se, acreditando que sua alma retornará como uma entidade poderosa. Seu espírito de fato assume forma espectral gigantesca, controlando o portal e comandando a invasão.
A Batalha em Nova York
O clímax ocorre quando Erin, Abby, Holtzmann e Patty avançam pelas ruas de Nova York enfrentando hordas de fantasmas. O grupo, agora equipado com versões mais poderosas de suas armas, luta em equipe contra as entidades que espalham caos. Kevin chega a ser possuído por Rowan, que usa seu corpo para manipular o portal.
Após libertarem Kevin, Rowan assume uma forma colossalde fantasma gigante, lembrando o clássico Homem de Marshmallow da franquia original, mas em uma versão mais sombria e monstruosa. Ele ataca a cidade, e o grupo precisa unir forças para combatê-lo.
Holtzmann utiliza seu arsenal de armas criativas para conter a horda, enquanto Patty ajuda a puxar Erin de uma situação de quase morte ao ser arrastada para dentro do portal. Para derrotar Rowan, as Caça-Fantasmas usam seus feixes de prótons de forma combinada, sobrecarregando a fenda dimensional. A explosão suga Rowan e os demais espíritos de volta para o outro lado, selando a invasão.
Reconhecimento e Futuro
Apesar de as autoridades inicialmente tentarem minimizar os acontecimentos, a cidade reconhece o heroísmo das Caça-Fantasmas. A equipe recebe um novo quartel-general, mais equipado e espaçoso, localizado em uma antiga estação de bombeiros, como homenagem ao grupo original. Elas continuam investigando fenômenos sobrenaturais, prontas para enfrentar novas ameaças.
Na cena final, durante os créditos, as Caça-Fantasmas recebem uma gravação misteriosa. Patty ouve atentamente e pergunta: “O que é Gozer?”, uma referência direta ao vilão do filme original de 1984, indicando que a luta contra o sobrenatural está apenas começando.