Abertura: O Deserto e a Base Militar
O filme começa em 1957, no auge da Guerra Fria. Um comboio de militares aparentemente norte-americanos atravessa o deserto de Nevada. Mas logo se revela que são agentes soviéticos disfarçados, liderados pela misteriosa e implacável Coronel Irina Spalko (Cate Blanchett). O grupo invade uma base militar norte-americana altamente secreta. Entre os prisioneiros, está Indiana Jones (Harrison Ford) e seu colega Mac (Ray Winstone), que foram capturados pelos russos.
Dentro da base, Spalko obriga Indy a ajudá-los a localizar uma caixa em um enorme armazém. Essa caixa contém os restos mortais de uma criatura extraterrestre recuperada após o acidente em Roswell, em 1947. Usando sua experiência como arqueólogo, Indy encontra a caixa — marcada com uma pintura magnética — mas, ao perceber que Spalko tem planos sombrios, ele tenta escapar.
A Fuga do Armazém
Uma cena eletrizante se inicia: Indy luta contra soldados soviéticos em meio às fileiras de caixas, usando chicote, armas improvisadas e até empilhadeiras. Contudo, ele descobre que Mac o traiu e trabalha secretamente para os soviéticos. Após uma perseguição intensa, Indiana consegue escapar escondendo-se em uma pequena cidade cenográfica usada para testes nucleares.
A Cidade Falsa e a Bomba Nuclear
Quando percebe que está em uma cidade de bonecos, Indy descobre que se trata de um teste de bomba atômica. O mÃssil já está a caminho. Sem alternativa, ele se tranca dentro de uma geladeira de chumbo. A explosão devasta tudo ao redor, mas a geladeira é lançada para longe, permitindo que Indy sobreviva. Cansado e ferido, ele observa o cogumelo nuclear no horizonte — um prenúncio de que o mundo havia mudado.
Suspeita e Interrogatório
Após o incidente, Indy é interrogado pelo governo norte-americano. Devido à traição de Mac e sua ligação com os soviéticos, ele passa a ser visto com desconfiança pelo FBI. Sua reputação como herói de guerra e arqueólogo é manchada, e ele é afastado de seu cargo de professor. Nesse momento de crise pessoal, Indy considera se aposentar.
O Encontro com Mutt Williams
Enquanto arruma suas coisas, Indiana é abordado por um jovem rebelde de jaqueta de couro e motocicleta: Mutt Williams (Shia LaBeouf). Mutt pede ajuda para resgatar sua mãe, que foi sequestrada pelos soviéticos enquanto investigava o mistério das Caveiras de Cristal. Ele revela que a mãe dele é ninguém menos que Marion Ravenwood (Karen Allen), antiga paixão de Indy.
A Perseguição em Harvard
Antes que possam conversar melhor, agentes soviéticos surgem e os perseguem pelas ruas do campus universitário de Harvard. Segue-se uma cena cômica e movimentada, com motos atravessando bibliotecas e batendo em mesas de estudo. Indy e Mutt conseguem escapar e partem em busca das respostas.
O Mistério das Caveiras de Cristal
Indy descobre que Marion e o professor Harold Oxley (John Hurt), amigo e colega arqueólogo, foram sequestrados. Oxley havia ficado obcecado pela lenda da Caveira de Cristal de Akator, cidade perdida que muitos acreditavam ser Eldorado. O artefato teria origem sobrenatural e poder inimaginável.
Indy e Mutt viajam até o Peru, onde encontram pistas deixadas por Oxley em inscrições antigas. Eles invadem um cemitério local guardado por guerreiros, onde finalmente descobrem a Caveira de Cristal — um objeto translúcido com formato alongado, que emite um poder magnético sobrenatural.
Captura pelos Soviéticos
Logo em seguida, são capturados novamente pelos soviéticos e levados ao acampamento de Spalko. Lá, encontram Marion, revelando-se que Mutt é, na verdade, filho de Indiana Jones e Marion — um segredo que pega Indy de surpresa. Spalko demonstra sua obsessão pela caveira: ela acredita que o artefato concede controle mental e pode dar poder absoluto na guerra ideológica contra o Ocidente.
Oxley, por sua vez, está enlouquecido devido à influência da caveira, repetindo palavras e rabiscando sÃmbolos sem parar.
A Selva e a Perseguição dos Carros
Após um ousado plano de fuga, Indy, Marion, Mutt e Oxley escapam em veÃculos soviéticos. A cena se transforma em uma das sequências mais memoráveis do filme: uma perseguição na selva amazônica com carros, caminhões e até espadas. Mutt enfrenta Spalko em um duelo de sabres sobre jeeps em movimento, enquanto Marion ri da audácia do filho.
Durante a fuga, eles caem em armadilhas naturais, enfrentam formigas gigantes devoradoras de homens e passam por cascatas perigosas em uma série de quedas de tirar o fôlego.
A Cidade Perdida de Akator
Finalmente, o grupo chega à cidade lendária de Akator, construÃda pelos seres que criaram as caveiras de cristal. Dentro das ruÃnas, encontram estátuas, hieróglifos e uma câmara secreta que leva a uma sala com 13 esqueletos cristalinos sentados em tronos. Apenas um deles está incompleto, e Indy entende que a caveira precisa ser devolvida ao corpo do ser alienÃgena.
O Confronto Final
Spalko chega junto com seus soldados e exige que a caveira seja entregue. Quando a peça é recolocada no esqueleto, os 13 seres se fundem em um só, criando uma criatura interdimensional. Um vórtice dimensional se abre dentro do templo, sugando todos os presentes. Spalko, consumida por sua obsessão por conhecimento absoluto, é destruÃda pela força do artefato.
Indy, Marion, Mutt e Oxley conseguem escapar por pouco, observando a cidade inteira desaparecer em um redemoinho que some no céu.
O Retorno e a Revelação
De volta aos Estados Unidos, Indy é finalmente reintegrado à universidade e recupera sua honra. Ele e Marion se casam em uma cerimônia simples, onde a relação com Mutt é consolidada como pai e filho, apesar das diferenças de temperamento.
Na última cena, o chapéu de Indiana Jones cai no chão e Mutt quase o pega, mas Indy toma o chapéu de volta, reafirmando que a aventura ainda pertence a ele.