Abertura: A Missão de Hanaway
O filme começa em Budapeste, onde o agente Trevor Hanaway (Josh Holloway) persegue inimigos para recuperar arquivos secretos que contêm informações cruciais sobre códigos nucleares. Ele consegue eliminar vários adversários, mas acaba sendo emboscado pela misteriosa assassina Sabine Moreau (Léa Seydoux), que o mata e rouba os arquivos. Esse evento estabelece a ameaça inicial da trama.
Resgate do Kremlin
Logo depois, Ethan Hunt (Tom Cruise) é resgatado de uma prisão russa por Benji Dunn (Simon Pegg), que foi promovido a agente de campo, e por Jane Carter (Paula Patton), que busca vingança pela morte de Hanaway. A equipe recebe uma missão arriscada: invadir o Kremlin disfarçados para coletar informações sobre Cobalto, um terrorista desconhecido ligado a planos nucleares. Mas a operação é sabotada, uma explosão destrói parte do prédio e Ethan é acusado pelo atentado, tornando-se inimigo do governo russo.
O Protocolo Fantasma
Como resposta ao ataque, o presidente dos EUA ativa o chamado Protocolo Fantasma, que dissolve a IMF (Impossible Mission Force), deixando os agentes sem qualquer apoio oficial. Ethan, Jane e Benji, agora foragidos, são obrigados a continuar a missão por conta própria. Eles recebem a ajuda de William Brandt (Jeremy Renner), um analista de inteligência que possui mais habilidades de campo do que aparenta.
A Caçada a Hendricks
O grupo descobre que o verdadeiro responsável pelo ataque é Kurt Hendricks (Michael Nyqvist), um ex-estrategista soviético que acredita que a humanidade só evoluirá após uma guerra nuclear devastadora. Ele planeja usar os códigos roubados para lançar mísseis e iniciar o conflito global. Para impedi-lo, a equipe segue para Dubai, onde sabem que Moreau entregará os códigos a um intermediário ligado a Hendricks.
A Sequência em Dubai
No arranha-céu Burj Khalifa, em uma das cenas mais icônicas da franquia, Ethan escala o prédio por fora, com apenas luvas magnéticas defeituosas, para alterar os sistemas de segurança. A equipe arma um jogo de disfarces e trocas de maletas: Moreau entrega os códigos a Marius Wistrom (Samuli Edelmann), braço direito de Hendricks, sem perceber que foi enganada. Mas o plano não sai perfeito — Hendricks consegue escapar com os códigos, aumentando ainda mais a ameaça.
A Conspiração em Bombaim
Seguindo as pistas, o time viaja até Bombaim, na Índia, onde o magnata Brij Nath (Anil Kapoor) controla um satélite essencial para que Hendricks consiga enviar o sinal de lançamento dos mísseis. Enquanto Jane seduz o magnata para conseguir acesso ao servidor, Benji e Brandt enfrentam dificuldades técnicas para desligar o satélite. No entanto, Hendricks já havia ativado o sistema e lançado um míssil nuclear em direção a São Francisco.
O Confronto Final
Ethan persegue Hendricks até um estacionamento automatizado, em uma luta cheia de tensão entre plataformas móveis. Hendricks prefere morrer a permitir que Ethan o impeça, lançando-se com a maleta de controle do míssil. No último segundo, Ethan consegue recuperar o dispositivo e desativar o lançamento, salvando milhões de vidas. A ameaça nuclear é eliminada, mas o custo físico e emocional da missão pesa sobre a equipe.
O Desfecho
Após o sucesso, a IMF é restabelecida e os agentes recebem novas ordens. Ethan se encontra novamente com Brandt e revela que sabia de sua ligação com uma missão antiga envolvendo a esposa de Ethan, Julia (Michelle Monaghan). Brandt acreditava ter falhado em protegê-la, mas Ethan explica que Julia está viva, escondida para sua segurança. No final, Ethan observa Julia de longe, garantindo que ela está bem, antes de seguir para sua próxima missão.