Abertura: O Menino e o Mar
O filme começa com o jovem Henry Turner, filho de Will Turner e Elizabeth Swann, determinado a libertar o pai da maldição do Holandês Voador. Ele mergulha até o fundo do mar e alcança o navio amaldiçoado, onde encontra Will. Henry afirma que existe uma relíquia mágica chamada Tridente de Poseidon, capaz de quebrar todas as maldições do mar. Will, resignado ao seu destino, não acredita, mas Henry promete que encontrará o tridente e libertará o pai.
Anos Depois: O Soldado Henry
Já adulto, Henry serve na Marinha Real Britânica. Durante uma perseguição a piratas no Triângulo do Diabo, o navio em que está entra numa região amaldiçoada. Lá, surge o terrível Capitão Salazar e sua tripulação de fantasmas, que exterminam a maioria da tripulação britânica. Salazar poupa Henry apenas para que ele leve uma mensagem: que o Capitão Jack Sparrow está condenado e será caçado até a morte.
A Astrônoma e o Diário
Enquanto isso, conhecemos Carina Smyth, uma jovem astrônoma acusada de bruxaria por desafiar os costumes da época com seu conhecimento científico. Ela carrega um diário misterioso, legado de seu pai desconhecido, que contém pistas para encontrar o Tridente de Poseidon.
Carina e Henry se cruzam quando ambos percebem que suas buscas estão conectadas: ela pela ciência e pelo diário, ele pela esperança de quebrar a maldição do pai.
O Retorno de Jack Sparrow
O Capitão Jack Sparrow, em decadência e sem sorte, aparece tentando roubar um banco em uma sequência desastrosa que termina em fracasso total. Abandonado por quase toda a sua tripulação e sem navio, Jack está em sua pior fase. Ao saber da ameaça de Salazar, porém, ele volta a se tornar peça central da caçada.
O Passado de Salazar
Através de flashbacks, descobrimos a origem do vilão. Armando Salazar, um implacável caçador espanhol de piratas, comandava uma poderosa frota dedicada a exterminar a pirataria. No entanto, ele foi enganado pelo jovem Jack Sparrow em uma batalha. Usando astúcia, Jack o atraiu para o Triângulo do Diabo, onde Salazar e sua tripulação foram amaldiçoados, tornando-se fantasmas presos ao lugar até que Jack entregasse sua bússola mágica. A quebra da lealdade de Jack com a bússola permite que Salazar saia da prisão sobrenatural e comece sua vingança.
A Caçada pelo Tridente
Com todos os lados interessados no Tridente de Poseidon, a aventura toma forma. Jack, Henry e Carina unem forças, embora desconfiem uns dos outros. Carina, com seu conhecimento das estrelas, decifra o mapa que não pode ser lido "pelos olhos humanos" e percebe que ele está escrito no próprio céu.
Enquanto isso, Hector Barbossa, agora um capitão rico e temido, entra em cena. Salazar destrói navios sob seu comando, e Barbossa percebe que sua única chance de sobrevivência é se aliar ao inimigo ou antecipar seus movimentos. Ele então decide procurar Jack, lembrando da longa rivalidade e das vezes em que o destino dos dois esteve entrelaçado.
Alianças e Conflitos
Barbossa encontra Jack, Carina e Henry e, após negociações tensas, junta-se ao grupo. Ele reconhece o diário de Carina e percebe que a jovem é, na verdade, sua filha perdida, fruto de um romance do passado. Sem revelar de imediato, Barbossa decide protegê-la.
Salazar continua sua caçada implacável, incapaz de pisar em terra firme por causa da maldição, mas cada vez mais próximo de Jack.
O Confronto Final
A jornada leva todos até uma ilha onde as estrelas se alinham para revelar a localização do Tridente. O grupo mergulha nas profundezas do mar e chega a um local mágico, onde encontram o poderoso artefato.
Salazar os alcança, possuindo o corpo de Henry para tentar usar o tridente. Nesse momento, Carina e Henry percebem que o tridente não é apenas uma arma, mas a chave para quebrar todas as maldições dos mares. Ao destruí-lo, eles libertariam Will Turner, mas também anulariam o poder que mantinha Salazar e sua tripulação existindo.
O Sacrifício de Barbossa
No clímax, Carina descobre que Barbossa é seu pai. Ele confirma isso pouco antes do confronto final. Quando Salazar persegue o grupo até a superfície, Barbossa se sacrifica heroicamente, enfrentando Salazar e garantindo a sobrevivência da filha e dos demais. Sua morte emociona profundamente Carina, que finalmente entende seu legado.
A Libertação de Will
Com o Tridente destruído, todas as maldições são quebradas. O Holandês Voador é libertado, e Will Turner pode voltar à Terra, finalmente reunido com Elizabeth. A família Turner se reencontra, e Henry cumpre sua promessa de salvar o pai.
O Destino de Jack Sparrow
Jack, mais uma vez sobrevivendo ao impossível, parte em sua nova jornada a bordo do Pérola Negra, recuperando o espírito de pirata aventureiro. Carina e Henry iniciam um futuro juntos, agora unidos pela ciência e pela liberdade dos mares.
Cena Pós-Créditos
Na cena final, vemos Will Turner dormindo ao lado de Elizabeth, quando tem um pesadelo em que o temível Davy Jones retorna. Ao acordar, tudo parece normal, mas o chão mostra marcas misteriosas, sugerindo que a ameaça pode não ter desaparecido totalmente.